文献赏析
钙调蛋白依赖性蛋白激酶II-δ
（CaM激酶II-δ）与糖尿病高血糖症
及糖尿病视网膜病变有关，
而与糖尿病肾病无关
近日，我院眼科与脉研所联合培养的硕士研究生俞越在《脉研所研究生文献报告会》上进行了文献报告，汇报的文献为：CaMKinaseII-δisrequiredfordiabetichyperglycemiaandretinopathybutnotnephropathy。该文献于年11月份发表在《Diabetes》杂志（IF=7.72）。
文献解读
糖尿病是以代谢功能异常为特点的代谢性疾病，由糖尿病引起的晚期并发症已经成为了严重的社会公共卫生问题。众所周知高血糖是糖尿病的症状之一，但不是晚期糖尿病并发症的唯一原因。该研究表明，虽缺乏CaM激酶II-δ可使糖尿病小鼠的血糖恢复正常，且能够预防糖尿病视网膜病变的发生发展，但依旧会出现糖尿病肾病。
Part1CaM激酶II-δ基因缺陷型的db/db小鼠引起高胰岛素血症而非高血糖症
首先，研究者制备了CaM激酶II-δ基因缺陷型（以下简称基因缺陷）的db/db小鼠。研究发现，与单纯的db/db鼠相比，基因缺陷db/db小鼠血液中糖化血红蛋白、胰岛素水平无显著差异；仅在早期血糖轻微升高。（如Fig2所示）。
Part2CaM激酶II-δ缺乏症
改善胰岛素反应性
接着，研究者使用腹腔内胰岛素注射观察基因缺陷db/db小鼠和单纯db/db小鼠之间糖耐量的差异。通过GTT和ITT分析发现，CaM激酶II-δ突变可恢复db/db小鼠的胰岛素反应性，但是不能恢复葡萄糖耐量（如Fig3所示）。
Part3缺乏CaM激酶II-δ的db/db小鼠增加体内葡萄糖向骨骼肌运输和下调肝葡萄糖的生产
骨骼肌是人体内最主要的葡萄糖储存区，WB结果显示，与野生型小鼠比，无论在基因缺陷db/db小鼠还是在单纯db/db小鼠的骨骼肌中，GLUT1和GLUT4的表达量均增多。在基因缺陷db/db鼠中，GLUT4的表达进一步增加，表明其有助于预防高血糖。此外，研究者观察到基因缺陷组的山梨醇水平较单纯组有升高的趋势，但无统计学意义（如Fig4所示）。
Part4CaM激酶II-δ基因缺陷型db/db小鼠血糖正常但仍患有糖尿病肾病
让研究者吃惊的是，基因缺陷组小鼠虽然血糖正常，但仍患有糖尿病肾病。与单纯db/db小鼠相比，基因缺陷db/db小鼠的肾小球系膜扩张、基底膜增厚、足细胞丢失、肾纤维化、肾小管扩张及蛋白尿更加明显。该发现表明，糖尿病肾病的发病过程是一个复杂的过程，并不仅仅是由血液中的葡萄糖水平决定的（如Fig5所示）。
Part5血糖升高的CaM激酶II-δ基因缺陷型db/db小鼠肾葡萄糖摄取增多
然后，研究者对GLUT1和GLUT4的表达水平进行检测，发现基因缺陷db/db小鼠的GLUT4表达有所升高，提示基因缺陷组的肾葡萄糖摄取增加。随后，研究者测量了肾脏组织中O-GlcNAcylation的含量。WB结果发现，基因敲除组中该蛋白的含量增加，猜测该蛋白的表达是由CaM激酶II-δ控制的。紧接着研究者检测了糖尿病相关的葡萄糖代谢产物甲基乙二醛的含量，发现甲基乙二醛的含量增加会促进O-GlcNAcylation的含量，导致糖尿病肾病的发生（如Fig6所示）。
Part6CaM激酶II-δ缺陷型db/db小鼠未发生糖尿病视网膜病变
最后，研究者测量了无细胞毛细血管、周细胞和迁移周细胞等糖尿病视网膜病变的标志物。结果显示：与非糖尿病小鼠相比，单纯db/db小鼠表现出无细胞毛细血管数量的显著增加，周细胞丢失和迁移数量的增多等一系列糖尿病视网膜病变的症状。但是在基因缺陷db/db小鼠中无上述显著病理学改变。由此推断，CaM激酶II-δ敲除后可以抑制糖尿病视网膜病变的发生（如Fig7所示）。
总结
该研究发现，CaM激酶II-δ可能通过降低胰岛素敏感性，降低葡萄糖摄入量和增加HGP来诱导糖尿病性高血糖的发生；其次，高血糖本身不会导致糖尿病肾病；最后，高血糖症是导致糖尿病视网膜病变发生的关键因素之一，在血糖水平恢复正常后，糖尿病视网膜病变就不会发生。
文章引用格式：
JessyChen,ThomasFleming,SylviaKatz,MatthiasDewenter,KaiHofmann,AlirezaSaadatmand,MariyaKronlage,MoritzP.Werner,BiancaPokrandt,FriederikeSchreiter,JihongLin,DanielKatz,JakobMorgenstern,AhmedElwakiel,PeterSinn,Hermann-JosefGr?ne,Hans-PeterHammes,PeterP.Nawroth,BerendIsermann,CarstenSticht,BrittaBrügger,HugoA.Katus,MarcoHagenmueller,JohannesBacks.CaMKinaseII-deltaIsRequiredforDiabeticHyperglycemiaandRetinopathybutNotNephropathy.Diabetes;70(2):-
文章链接：